And you let three others die because you didn't want to pay excess baggage on your journey. Tačiau šių bendrų ląstelių pasekmių reikšmė antikūniniam poveikiui lieka nežinoma. Colorimetric optical density O.
Auglio sukeltas spaudimas sukelia padidėjusias osteocitų sekrecijas pvz. Kai kuriuos lomit sustaines sukelia gydymas tyrimus, susijusius su giliu stromos poveikiu epiteliui, atliko Cunha ir bendradarbiai prostatos vystymosi ir tumorigenezės kontekste Šie tyrėjai pirmiausia nustatė, kad, priklausomai nuo urogenitalinės mezenchimo tipo, naudojamo in vivo epitelio — mezenhiminio audinio rekombinacijos eksperimentuose, epitelio ląstelės diferencijuotų lomit sustaines sukelia gydymas augtų labai skirtingais būdais, Pavyzdžiui, jie parodė, kad kai sėklidžių feminizacijos sindromas Tfm mezenchimas buvo rekombinuotas su laukinio tipo pelės epiteliu ir auginamas pelės inkstų kapsulėje, atsirado moterų lyties organai; alternatyviai, kai laukinio tipo mezenchimas buvo rekombinuotas su Tfm epiteliu, atsirado vyrų lyties organai.
Šie rezultatai rodo, kad stroma gali sukelti fenotipinį epitelio nustatymą, net jei pastaroji yra genetiškai linkusi rodyti kitą fenotipą. Panašiai, kai visiškai diferencijuotos šlapimo pūslės ląstelės buvo sujungtos su naujagimių žiurkių sėkline pūsleline mezenchimu ir įdedamos į peles, procesas lėmė prostatos ir acino diferenciaciją Panašiai, neoriginalios prostatos ląstelės gali būti transformuojamos į nuolatines piktybines vėžio ląsteles, jas sumaišant su CAF tiek in vitro, tiek in vivo eksperimentuose Be to, apšvitinta pieno liaukų stroma paskatino nešvitintų epitelinių ląstelių augimą Paaiškėjo, kad stroma skatina vėžinių ląstelių kamieninių savybių įgijimą, suteikdama derlingą nišą, kurioje pirminės vėžio ląstelės gali augti ir metastazavusios vėžio ląstelės gali kolonizuoti Manoma, kad ankstyvąsias gaubtinės žarnos vėžio stadijas skatina kamieninių ląstelių niša: strominiai fibroblastai išskiria baltymų WNT ligandus, kurie skatina nuo β-katenino priklausomą signalizaciją storosios žarnos epitelio ląstelėse, skatindami vėžio kamieninių ląstelių tipo fenotipą Šiame nustatyme storosios žarnos vėžio ląstelės, esančios ilgesniais atstumais nuo stromos, turėjo mažesnį β-katenino aktyvumą ir diferencijuotesnį fenotipą nei tie, kurie yra arti stromos Metastazavus, plaučių stroma taip pat parodė, kad ji suteikia derlingą nišą vėžinių ląstelių kolonizacijai Be reaktyvaus pobūdžio ir panašiai kaip vėžio ląstelės, stromos ląstelės gali patirti genetinių pokyčių Žmogaus vėžio strominiame skyriuje kuris buvo atskirtas nuo epitelio ląstelių, naudojant lazerinį mikrodissekciją buvo aptiktos mutacijos TP53 ir PTEN auglių slopintojų genuose.
APC išnykimas stromos skyriuje gali sukelti endometriumo vėžio naviko atsiradimą Šie duomenys rodo, kad mutacijos gali pasireikšti strominėse ląstelėse, kol jos paveikia vėžio ląsteles, o vėliau vairuoja naviko genezę. Tolimesnės pastangos nustatyti neaktyvuotų fibroblastų konversijos į CAF molekulinius pagrindus abiejuose paciento auglių mėginiuose ir pelės modeliuose atskleidė keletą signalizacijos mechanizmų, įskaitant Hippo kelio aktyvavimą, p53 praradimą ref.
Epigenetiniai mechanizmai taip pat gali sukelti fenotipinius CAF pokyčius; diferencinė geno ekspresija, pastebėta CAFs, palyginti su neaktyvuotais fibroblastaisdaugiausia priklauso nuo DNR metilinimo ir kitų epigenetinių pokyčių,pokyčių. A specific example has been shown in the conversion of non-activated lung fibroblasts into CAFs via histone acetyltransferase pmediated acetylation of signal transducer and activator of transcription 3 STAT3which causes an invasive phenotype in CAFs after exposure to the cytokine LIF, derived from either tumour cells or other stromal cells Global hypomethylation, commonly observed in epithelial cells in carcinoma, has also been observed in CAFs from gastric cancer Many stromal cell types have been clearly shown to have a role in supporting, and potentially initiating, tumour growth, with most of the evidence coming from studies of CAFs, but also of MSCs and osteoblasts.
Of note, little to no work has been done regarding the roles of chondrocytes in tumorigenesis Effects of tumour stroma on therapy After receiving any modality of anticancer therapy, cancers tend to recur, even in patients who had a favourable response. The degree to which a patient with cancer will respond to a therapy depends strongly on the extent to which the stroma has become activated For example, the presence of myofibroblasts can enable prediction of biochemical recurrence in patients with prostate cancerand stromal expression of FAP is prognostic of resistance to chemotherapy and recurrence in patients with ovarian cancer Herein, we discuss examples of how specific therapies are hampered by the tumour stroma, with the caveat that this area of study needs additional exploration.
Limiting drug access The tumour stroma can limit access of therapeutic agents to their target tissues in three ways: fibrosis, high interstitial pressure, and degradation of drugs by stromal enzymes Fig.
The build-up of a rigid ECM fibrosis around and throughout a tumour creates a physical barrier that reduces diffusion of therapeutic agents to cancer cells.
A dense ECM can reduce blood vessel density and lead to vessels embedding within the matrix, creating a tough barrier that drugs cannot perfuse, as has been observed in PDAC In addition, cancer cells can strongly adhere to ECM proteins in order to evade chemotherapy lomit sustaines sukelia gydymas a process known as cell adhesion-mediated drug resistance CAM-DR CAM-DR operates chiefly through direct binding of cancer cells to fibronectin, which is associated with changes in other signalling proteins, Interstitial pressure is higher in the TME than in nonmalignant tissue, This difference can affect drug diffusion and delivery, as demonstrated in PDAC, melanomaand glioma In response to anticancer therapy, the tumour stroma mediates resistance to therapy and disease recurrence.
In breast cancer, the stroma promotes decreased oestrogen receptor ER expression in cancer cells, leading to resistance to antihormonal therapies. PD-L1, programmed cell death 1 ligand 1. Pilno dydžio vaizdas Fibroblasts, particularly in the bone marrow stroma, express cytochrome Ps CYPs that metabolize a variety of potentially toxic molecules, including chemotherapeutic drugs such as docetaxel CYP3A4 is expressed by stromal cells in the bone marrow niche, which is commonly seen as a chemoprotective microenvironment.
Upon docetaxel treatment, tumours co-cultured with primary human bone marrow-derived fibroblasts negative for CYP3A4 expression via short hairpin RNA shRNA knockdown reached smaller sizes than those co-cultured with fibroblasts from the same source expressing CYP3A4 ref. In a mouse model of multiple myeloma, bone marrow fibroblast expression of CYP26 resulted in a microenvironment with low expression of retinoic acid, which promoted a bortezomib-resistant phenotype Resistance to cytotoxic chemotherapy Classic cytotoxic chemotherapy targets rapidly proliferating cells.
Stromal secretion of ligands promoting proliferation is one of the reasons why cancer cells proliferate rapidly. Moreover, the tumour stroma can promote cancer cell survival and proliferation in a treatment-naive setting and in response to treatment, which does not eliminate nonproliferating stromal cells 90 ; this intrinsic resistance might be at least partially the result of induction of autophagy rather than apoptosis in response to external agents and enables stromal cells to divert their response to a nonlethal stress response.
Psichikos sutrikimai Anotacija Keletą dešimtmečių praėjus keliems dešimtmečiams sergantiems manijos ir depresijos farmakologinio gydymo atradimams, pasiekta palyginti nedidelė pažanga, susijusi su naujais hipotezėmis pagrįstu narkotikų vystymusi nuotaikų sutrikimuose. Šių vystymosi iššūkių akivaizdžiai prisidėjo prie šių sąlygų pagrindinės neurobiologijos daugiafunkcinės etiologijos ir nepakankamo supratimo. Tačiau yra santykinai nauji tikslai, dėl kurių atsirado galimybių progresuoti šioje srityje, pvz.
Chemotherapy-induced DNA damage in the TME causes a stress response in stromal cells, which then secrete many factors that promote cancer cell survival, proliferation, invasion, and metastasis Fig. For example, in a prostate cancer model, DNA damage induced by docetaxel or mitoxantrone caused increased expression of GDNF in stromal cells, which promoted tumour cell proliferation, invasion, and chemotherapy resistance in a paracrine fashion Docetaxel and mitoxantrone also caused increased stromal secretion of WNT16, which promotes prostate cancer cell survival in the presence of chemotherapeutic agents Similarly, in a lymphoma model, doxorubicin led stromal cells to secrete IL-6 and TIMP1, both of which supported cancer cell survival in the thymus In other in vitro studies, the addition of conditioned media from an immortalized fibroblast cell line to head and neck squamous cell lomit sustaines sukelia gydymas cells increased resistance to cisplatin twofold relative to cells not treated with conditioned medium Along the same lines, chemotherapy can cause non-activated fibroblasts to develop a CAF-like phenotype, secreting factors that promote a stem cell-like phenotype in breast cancer cells In a colon cancer model, a similar secretory phenotype was observed in fibroblasts treated with 5-fluorouracil or oxaliplatin, which induced a stem cell-like, chemotherapy-resistant phenotype in cancer cells via a mechanism involving exosomes Finally, the release of cysteine and glutathione from primary CAFs isolated from patients with ovarian cancer was described to lead to ovarian cancer cell resistance to platinum-based therapy by preventing accumulation of platinum in the cell nuclei Similar to tissue wounding or injury, radiation therapy also results in fibrosis.
This response leads to survival and expansion of the number of stromal cells and ECM, which in turn promotes survival and radiation resistance of cancer cells, in addition to providing signals that stimulate their proliferation and invasion Fig.
Integrin expression has been shown to be consistently upregulated in fibroblasts after exposure to ionizing radiation in in vitro, in vivo, and ex vivo from patients with cancer studies, For example, pancreatic stellate cells a specialized stromal cell type upregulate β1 integrin in response to radiation exposure in a FAK-dependent manner, protecting PDAC cells from radiation Finally, integrin αvβ6 expression increases in lung cancer cells following radiation exposure and precedes the secretion of TGFβ and the development of lung fibrosis Irradiated fibroblasts also have an increased ability to secrete lomit sustaines sukelia gydymas that induce chemoresistance In in vitro studies, squamous cancer-derived cell lines co-cultured with irradiated fibroblast cell lines were more proliferative than those co-cultured with non-irradiated fibroblasts Resistance to targeted therapies Therapies based on agents that inhibit specific molecules or pathways are associated with two major issues: cancers are heterogeneous, and thus only certain cancer cells might be addicted to a particular oncogene; and targeting one protein or pathway typically results in the upregulation of another pathway, resulting in adaptation, resistance, and recurrence.
Alien Hand Syndrome - video with english and lithuanian subtitles
The stroma assists cancer cells in this adaptation Fig. In addition, in patients with lung adenocarcinoma, the number of fibroblast-specific protein 1 FSP1 -positive fibroblasts in tumours was higher in those who received bevacizumab than in those who did not Treatment of mice with subcutaneous syngeneic myeloma tumours with an anti-VEGF antibody resulted in tumours with therapeutic resistance, with CAFs present in the resistant lomit sustaines sukelia gydymas reactivating angiogenesis via PDGFC signalling Receptor tyrosine kinases RTKs are common targets of inhibitory therapies because they are frequently upregulated in cancer cells and promote several hallmarks of cancer.
A seminal study conducted with a melanoma mouse model showed that BRAF-driven tumours develop rapid lomit sustaines sukelia gydymas to anti-BRAF therapies primarily owing to the paradoxical activation of CAFs by such therapies. Interestingly, a therapeutic response was observed when CAFs were targeted with an inhibitor of FAK, indicating that cancer cell resistance to targeted therapies can be overcome using fibroblast-targeting strategies.
Resistance to hormone antagonists Therapies that target hormone signalling are used to treat patients with prostate or breast cancers, which are usually dependent on androgens or oestrogen, respectively. In prostate epithelium, androgen receptor AR activity promotes proliferation but, in the stroma, AR expression and activation by androgen binding inhibits prostate epithelial proliferation.
Loss of AR in the stroma correlates with prostate cancer progression, although how this observed phenomenon is manifested is unknown This phenomenon suggests that bipolar androgen therapy introduction of supraphysiological levels of androgen after androgen-deprivation therapy would be an effective therapeutic strategy Notably, stromal AR expression decreases with prostate cancer progression, and is associated with increased epithelial cell proliferation and poor outcomes in patientsFig.
Co-culturing with CAFs has been shown voltaren tepalas kaina reduce oestrogen receptor ER expression in breast cancer cells, which precedes a hormone-independent state and, therefore, resistance to hormone antagonists Fig. Analysis of conditioned media from co-cultured cancer cells showed a greater than fivefold upregulation of 46 proteins including MMPs and TGFβ when compared with media from non-co-cultured breast cancer cells Other studies have shown that the loss of caveolin 1 expression in breast cancer stromal tissue enables prediction of a lack of response to tamoxifen, an ER antagonist Most mechanisms driving resistance to hormone therapy are thought to be cancer cell-autonomous, but these data indicate that, in prostate or breast tumours, the stroma could have important, clinically relevant roles; further studies need to be conducted.
Resistance to immunotherapy The goal of cancer immunotherapy is to induce a T helper 1 T H 1 immune response, which is primarily driven by cytotoxic T cells and macrophages referred to herein as effector immune cellsto eliminate tumour cells that present mutation-associated neoantigens ; an effective response to immunotherapy relies on effector immune cells. Tumour-associated ECM and fibroblasts have immune modulatory effectsFig.
One example is the fact that ECM-sequestered tenascin can prevent the infiltration of effector immune cellswhich has been evidenced in mice deficient in tenascin expression, which have higher effector immune cell infiltration in tumours than wild-type mice The organization of the molecular components of the tumour ECM also has a key role in regulating the localization and migration of effector immune cells throughout the tumour stroma For instance, activated T cells were observed in regions of loose fibronectin and collagen, but were not abundant in denser regions of tissue sections from human non-small-cell lung cancer tumours In addition, T cell and B cell abundance was directly correlated with vessel density in tumour stroma in tissue sections from patients with solid tumours Inoculation of human tumours into mice has long been known to be more effective in the presence of human stromal factors, an interaction that was thought to be caused by the immunosuppressive functions of the tumour stroma This effect was confirmed in a lung cancer mouse model, in which FAP-positive fibroblasts suppressed effector immune cell infiltration into tumours Stromal cells express the immune-checkpoint protein programmed cell death 1 ligand 1 PD-L1.
The effect of stromal PD-L1 expression on immunotherapy outcomes is currently unclear, with some studies showing an association with a better prognosis for patients with breast cancerbut also a poor prognosis for patients with adult T cell leukaemia Tumour-stroma-targeting strategies Cancer therapies should include strategies to target and constrain the tumour stroma, which can both suppress and promote tumorigenesis. In situations in which the tumour stroma promotes cancer hallmarks and induces resistance to anticancer therapy, the use of therapies targeting the stroma could have curative outcomes.
Ifpa psoriazės vaistai
However, such a strategy would be counter-productive in a context in which the stroma is tumour suppressive, and thus caution must be taken Reliable biomarkers of stromal activity and tumour-promoting properties will guide these critical therapeutic decisions Box 1. When considering therapeutic strategies to eliminate cancer, stroma-targeting agents must be considered Table 1although targeting the stroma alone will likely not eliminate the entire tumour. Cancer cells would retain their genetic and epigenetic alterations and, therefore, would likely revert the phenotype of a reactive stroma that might have been rendered completely inert.
Agents targeting the tumour stroma should therefore be administered as combination therapies with cytotoxic agents Fig. Pilno dydžio lentelė a Currently, most antitumour therapies target and eliminate cancer cells, and are not designed to directly affect the tumour stroma. Through its interaction with cancer cells, the stroma promotes lomit sustaines sukelia gydymas hallmarks of cancer and can induce a therapy-resistant phenotype.
Through its direct interaction with anticancer therapy, the stroma can prevent the action of such therapies on cancer cells Fig. The stromal compartment, separate from cancer-specific alterations, might have independent prognostic value Detection of these markers using immunostaining can enable the identification of CAFs in tumour biopsy samples to assess the extent of fibroblast involvement This approach would provide evidence on the outcomes of tumour-targeting strategies.
Other markers, such as podoplanin, CD99, matrix metalloproteinases, and the transcription factor forkhead box protein F1, have also been associated with the tumour stroma, but none have been successfully used for clinical purposes, An example of a marker with potential clinical utility is the loss of expression of caveolin 1 in the tumour stroma as a predictor of recurrence in patients with breast cancer In patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, the presence of intratumoural hyaluronic acid could predict the ability of a drug to penetrate the stroma and access the tumour Beyond single protein markers, gene signatures based on the expression of selected genes could represent the most effective method, Ideally, such signatures should be assessed with blood-based assays; similar to cancer cells, stromal cells are detectable in the blood of patients with cancer However, little evidence supports the clinical relevance of such a biomarker at present, arguably as a result of the scarcity of clinical data.
Targeting the ECM Several strategies exist to prevent the ECM from acting as a barrier by reducing the density of its components and enabling diffusion of therapeutic agents.
Halofuginone inhibits the synthesis of type I collagen, which has been shown to reduce desmoplasia, In a melanoma xenograft model, halofuginone reduced osteolysis and bone metastasis Likewise, pegylated lomit sustaines sukelia gydymas and 4-methylumbelliferone inhibited the secretion of hyaluronic acid in the stroma, thereby decreasing interstitial pressure and enabling the uptake of therapeutic agents, Lysyl oxidase LOX catalyses collagen crosslinking and has high levels of activity in the tumour stroma Skliausteliuose po odi vertimo nurodomi prielinksniai, su kuriais tie odiai vartojami.
Jei odis turi kelet reikmi, jos ymimos skaitmenimis. Pateikiamos tik tos reikms, kurios daniausiai vartojamos karyboje ir politikoje. Angliki odiai, kuri reikm ta pati arba labai panai, skiriami kableliais.
Sinonimiki odiai, i kuri kiekvienas gali bti pavartotas tame paiame junginyje, atskirti ambiu brkniu. Kalbant apie MYC, kitos molekulės, dalyvaujančios ląstelių ciklo progresavime, sukėlė epidermio hiperplaziją, bet negalėjo sutrikdyti diferenciacijos pavyzdžiui, E2F, Cyclin D1, MDM2, cdk2, cdk4; nuorodos Zanet ir kt. Ciklino priklausomos kinazės cdk2 ir cdk1 yra pagrindiniai S-fazės ir mitozės reguliatoriai.
Mes slopinome ląstelių ciklo kinazes, įskaitant mitozės suklio kontrolinės taško kinazes, ir ištyrėme poveikį diferenciacijai. Rezultatai atskleidė, kad ląstelių ciklas yra panaikintas diferenciacijos pradžioje, apimantis stiprų S fazės reguliatoriaus ciklino E kaupimąsi. Cyclin E viršijimas žmogaus baziniuose keratinocituose sukėlė mitozės bloką, pakartotinai replikaciją ir diferenciaciją.
Atrodo, kad šis atsakas yra naujas keratinocitų anti-proliferacinis mitozės diferenciacijos kontrolinis taškas. Įdomu tai, kad MYC gali paskatinti keratinocitų diferenciaciją, paskatindama cikliną E. Šis mechanizmas gali paaiškinti, kaip aktyviai proliferuojami keratinocitai įsipareigoja diferencijuoti ir kaip epidermis yra apsaugotas nuo ląstelių augimo pokyčių.
Rezultatai S-fazės Cdk kompleksai ir mitozė suspensijos sukeltos diferenciacijos metu Integrinai perneša ląstelių adheziją prie epidermio bazinės membranos ir palaiko keratinocitų proliferaciją. Per 5 val. Keratinocitai negrįžtamai praranda gebėjimą daugintis ir įsipareigoja diferencijuoti. Visos ląstelės yra diferencijuotos. Pristatome pirminius keratinocitus suspensijoje, norėdami analizuoti ląstelių ciklo pokyčius perėjimo prie diferenciacijos metu.
Epiderminis diferencijavimas siejamas su morfologiniais pokyčiais ir su cornified prekursoriaus involucrino indukcija, kurią galima įvertinti srauto citometrijos metodu 1a pav.
Ir papildomas paveikslas 1a. S-fazės cdk kompleksų ir mitozės dinamika keratinocitų įsipareigojimo dėl suspensijos sukeltos diferenciacijos metu. Viršutinė histograma: involucrinui ekspresuojančių ląstelių arba ląstelių, turinčių diferencijuotą morfologiją, procentas High Scatter.
Duomenys yra dvigubų mėginių vidurkis ir reprezentuoja keturis nepriklausomus eksperimentus su trijų skirtingų asmenų ląstelėmis.
Welcome to Scribd!
Klaidų juostos yra sem. Sklypai ir populiacijos pateikiamos papildomame 1 paveiksle. Vaizdai rodo skirtingą sluoksnį. Papildomus paveikslus 2a — c. Skalės juosta, 50 μm. PST: cdk1 ir cdk2 bendras motyvas; i: a: neaktyvios arba aktyvios reguliatorių formos, nurodytos pagal judėjimo pamainą dėl fosforilinimo. Rezultatai su ląstelėmis iš dviejų skirtingų asmenų. Todėl DNR sintezė išliko aktyvi diferenciacijos laikotarpiu po įsipareigojimo laiko 6 val.
Sanatorijos yurmino psoriazės gydymas
Kartu analizavome cdk2 ir cdk1 kompleksų dinamiką. Suspensijoje buvo didelė, tačiau ji buvo slopinama 12 val. Įspūdingai, Cyclin E sekė priešingą modelį ir žymiai susikaupė nuo 6 iki 24 val. Panašūs rezultatai buvo stebimi naudojant konfokalines stratifikuotų kultūrų mikroskopines analizes 1c pav.
Ir papildomas 2 paveikslas. Įdomu tai, kad perėjimas nuo mitotinių Cyclins į aukštą cikliną E buvo susijęs su ląstelių dydžio padidėjimu ir involucrino ekspresija, epidermio diferenciacijos charakteristikomis 1a-c ir 2a paveikslai bei papildomi paveikslai Reguliatoriai, lomit sustaines sukelia gydymas kaip pavaizduota 1 paveiksle; sulaužytos linijos: greito ląstelių amplifikacijos fazė.
C, neigiama antikūnų kontrolė ant adherentinių ląstelių; E, eksponentiškai augantis HDF; M, žmogaus odos fibroblastai HDFblokuojami mitozėje per 24 valandas. Pilno dydžio vaizdas Atsižvelgiant į ciklino ekspresijos pokyčius, mitozinės kinazės cdk1 ekspresija suspenduota ląstelėse 1b pav.
Nors ciklino E ir cdk2 baltymų ekspresija buvo palaikoma, visos kinazės aktyvumas buvo sustabdytas fastum gelis kaina 6 val. Suspensijoje 1d pav. Su cikliniu A susijusio aktyvumo slopinimas buvo susijęs su Cyclin B susijusio aktyvumo slopinimu, kuris vis dar buvo aukštas 6 val.
Abu 12 valandų tapo neįmanoma. Tačiau likusio mažo ciklino E susijusio aktyvumo buvo galima nustatyti 12 val. Cyclin B ir Cyclin E aktyvumas šiek tiek padidėjo, o auglio slopintojas Rb ir histonas H3 buvo hiperfosforilinti, kai ląstelės buvo suspenduotos tripinu apdorojant 0 val. Rb inaktyvavimas fosforilinimo būdu žymi ląstelių ciklo įvedimą ir bendras Rb yra sumažintas per keratinocitų diferenciaciją.
Tačiau, nors p27 pasiekė didžiausią leistiną lygį diferenciacijos metu, p21 buvo laikinai sukeltas įsipareigojimo metu 6 val. Ir papildomas 4a pav. Ciklinas A prijungtas prie cdk2 ir cdk1 1e pav. Iki 12 val. Abiejų kinazių aptikimas Cyclin A IP buvo žymiai sumažintas ir 24 val. Didėjantys cdk2 lygiai buvo nustatyti Cyclin E IP iki 24 val. Verta pažymėti, kad CDK inhibitoriaus p21 prijungimas prie Cyclin B kompleksų pasiekė 6 h, o p21 prijungimas prie Cyclin E kompleksų pasiekė 12 valandų 1e pav.
Atvirkštiniai eksperimentai traukiant žemyn p21 parodė pastovius rezultatus 1e pav. Priešingai, IP už p21 atskleidė tvarkingą Cyclin E juostą 24 val. Papildomas 4a pav. Įdomu tai, kad ciklino A sumažėjimas suspenduotų pelių keratinocituose reikalauja p Galutinai diferencijuojančių ląstelių proporcijos padidėjimas stebimas per 5 dienas po MYCER aktyvacijos, laikas, apskaičiuotas kamieninėms ląstelėms sustiprinti prieš diferenciaciją žr.
Involucriną 2a pav. Kadangi diferenciacijos atsiradimas pagal MYC yra laipsniškesnis nei pakabos sistemoje, pokyčiai nebuvo tokie pažymėti, bet buvo nuoseklūs.
Ir papildomas 4c pav. Su cikliniu E susijęs aktyvumas taip pat padidėjo ir sumažėjo iki lygio, panašaus į eksperimento pradžią 2b pav. Taigi visi reguliatoriai atspindi ankstyvą ląstelių ciklo aktyvavimą MYC. Nuosekliai, Rf hiperfosforilinta neaktyvi forma tapo vyraujančia 6—12 val.
Ir papildomas 4b pav. Kinazės aktyvumo slopinimas po 3 dienų gali atsirasti dėl ryškaus trumpalaikio viso p21 lygio indukcijos 2c pav. Apskritai rezultatai rodo, kad laikinas p21 indukcija gali būti keratinocitų atsakas į ląstelių ciklo dereguliavimą. P21 ekspresija anksčiau aprašyta epidermyje.
Ciklinas skatina žmogaus keratinocitų augimą į diferenciaciją onkogeno - Onkogeno
Norint toliau tirti šią problemą, mes išskyrėme keratinocitus iš normalios žmogaus odos ir atrinktų kamieninių ląstelių, tranzito amplifikavimo ląsteles ir galiausiai diferencijuojančias ląsteles, remiantis jų adhezijos geba per integrinus. Lėtai prilipusioje populiacijoje, anksčiau apibrėžtoje kaip tranzito amplifikavimo ląstelės TAC; 2d pav. P21 buvimą vėl lydėjo didesnis Rb fosforilinimas 2d pav.